حضرت به عنوان ولى عهد خويش پيمان بست ولى بعدا بر ضد آن حضرت توطئه كرد و او را به سم كشت . ابن حجر در كتاب تهذيب التهذيب به نقل از حاكم در تاريخ نيشابور مىگويد :
على بن موسى در سناباد به شهادت رسيد . و در همين كتاب از ابو حاتم بن حبان نقل شده است كه گفت : امام رضا ( ع ) در روز آخر از ماه صفر در گذشت بدين ترتيب كه آب انار را مسموم ساخته بودند و آن حضرت از آن نوشيد . طبرى گويد : امام رضا ( ع ) در خوردن انگور زياده روى كرد و به ناگهان وفات يافت .
چرا مأمون ، امام رضا ( ع ) را مسموم كرد ؟
شيخ مفيد در ارشاد مىنويسد : امام رضا ( ع ) مأمون را در خلوت بسيار مورد پند و اندرز قرار مىداد و او را از خداوند مىترساند و آنچه بر خلاف دستور آن حضرت انجام مىشد زشت مىشمرد . مأمون در ظاهر سخنان آن حضرت را قبول مىكرد ولى ناراحتى و سرگرانى خويش را از نصايح امام پنهان مىداشت . روزى حضرت رضا ( ع ) نزد مأمون آمد و ديد كه او براى نماز وضو مىسازد و غلامش آب بر دست او مىريزد . پس امام ( ع ) به وى فرمود : اى امير مؤمنان ! در پرستش پروردگارت كسى را شريك او قرار مده . مأمون نيز آن غلام را رد كرد و خود به تنهايى كار وضويش را به انجام رساند . ولى اين فرمايش امام ( ع ) كينه و خشم او را نسبت به آن حضرت افزون كرد .
همچنين هرگاه مأمون در محضر آن امام ( ع ) دربارهء فضل بن سهل و برادرش سخن مىگفت ، امام ( ع ) عيب كارهاى آن دو را براى مأمون بازگو مىكرد و از شنيدن سخنان آنان وى را بر حذر مىداشت . فضل و حسن نيز به اين مطلب پى بردند و همواره در نزد مأمون از آن حضرت بدگويى مىكردند و سخنانى مىگفتند كه امام رضا ( ع ) را از چشم مأمون بيندازند و او را از ميل و علاقهء مردم نسبت به آن حضرت مىترسانيدند . آن دو آن قدر به اين كار خود ادامه دادند تا نظر مأمون را نسبت به امام ( ع ) برگرداندند به طورى كه مأمون كمر به قتل وى بست .
ابو الفرج اصفهانى گويد : امام رضا ( ع ) بيمار شد و در همان بيمارى بدرود حيات گفت .
پيش از اين ، امام نزد مأمون از فرزندان سهل ياد مىكرد و عيب كارهاى آنان را به وى گوشزد مىكرد و مأمون را از توجه به آن دو بازمىداشت و بديهايشان را به وى تذكر مىداد .
اما كلينى در كافى روايتى مبنى بر مسموميت آن حضرت نقل نكرده است چنان كه دربارهء پدر امام هشتم ، حضرت موسى بن جعفر ( ع ) ، نيز روايتى دال بر مسموميت وى نياورده است هر چند كه مرگ امام كاظم ( ع ) در اثر مسموميت بسيار مشهور و معروف بوده است .
بلكه وى تنها به ذكر اين نكته بسنده كرده است كه امام كاظم ( ع ) در زندان « سندى بن شاهك »