در سال 1334 ه . ش . حسين علاء ، نخستوزير وقت ، او را به رياست دفتر خود برگزيد . در سال 1338 ه . ش . ابتدا به وزارت كار و بعد به وزارت بازرگانى رسيد و تا پايان دولت منوچهر اقبال در اين سمت فعاليت داشت . در دولت شريف امامى عنوان دبير كلى شوراى اقتصاد را براى خود حفظ كرد و سمت وى نيز در دولت ، معاونت نخستوزير بود . در دولت امينى از كار بر كنار شد و پس از به قدرت رسيدن علم ، بهجاى دكتر مشرف نفيسى به رياست شركت سهامى بيمه ايران انتخاب گرديد .
در سال 1342 منصور از شاه اجازه گرفت به جاى حزب مليون كه به علت خبط و خطاهاى دكتر اقبال و دوستانش رو به زوال بود ، حزبى سياسى تشكيل دهد . شاه با تشكيل چنين حزبى به نام حزب ايران نوين موافقت كرد و در مجلس فراكسيونى بدين نام تشكيل شد و قريب 175 نماينده به عضويت آن درآمدند و رهبرى حزب جديد التأسيس به منصور داده شد و امير عباس هويدا هم قائم مقام دبير كل شد . مقدمات نخستوزيرى منصور در نيمه اول اسفندماه 1342 فراهم شد و روز 17 اسفند علم به دستور شاه از مقام نخستوزيرى استعفا داد و حسنعلى منصور همانروز مأمور تشكيل كابينه شد . ليست اعضاى كابينه منصور از قبل آماده بود و عصر همان روزى كه فرمان نخستوزيرى را گرفت ، اعضاى دولت خود را به شاه معرفى كرد .
حسنعلى منصور در روز اول بهمن 1343 ، هنگامى كه براى تقديم لايحهاى درباره قرارداد جديد نفت با يك شركت آمريكايى به مجلس مىرفت ، در مقابل در مجلس ، به هنگام پياده شدن از اتومبيل توسط محمد بخارايى ، از اعضاى جمعيت فداييان اسلام ، مورد اصابت سه گلوله قرار گرفت و بعد از 5 روز درگذشت .
از جمله مهمترين وقايعى كه در دورهء نخستوزيرى منصور اتفاق افتاد ، عبارت بودند از :
تصويب لايحهء كاپيتولاسيون در اعطاى مصونيت به مستشاران نظامى آمريكا ، تبعيد حضرت امام خمينى ( ره ) در 13 آبان 43 به تركيه ، افزايش قيمت نفت و بنزين و پيامدهاى آن .
كابينهء حسنعلى منصور
1 . وزير دادگسترى : دكتر باقر عاملى .
2 . وزير امور خارجه : دكتر عباس آرام .
3 . وزير كشور : دكتر جواد صدر .
4 . وزير جنگ : سپهبد اسد الله صنيعى .
5 . وزير دارايى : اميرعباس هويدا .
6 . وزير فرهنگ : دكتر عبد العلى جهانشاهى .
7 . وزير راه : دكتر محمود كشفيان .
8 . وزير بهدارى : دكتر جمشيد آموزگار .
9 . وزير پست و تلگراف و تلفن : دكتر فرهنگ شفيعى - مهندس فتح الله ستوده .
10 . وزير اقتصاد : دكتر علينقى عاليخانى .
11 . وزير كشاورزى : سپهبد اسماعيل رياحى .
12 . وزير كار و خدمات اجتماعى : عطاء الله خسروانى .
13 . وزير اطلاعات : نصرت الله معنينان .
14 . وزير آبادانى و مسكن : دكتر هوشنگ نهاوندى .
15 . وزير آب و برق : مهندس منصور روحانى .
16 . وزير مشاور در امور استخدامى : دكتر منوچهر گودرزى .
17 . وزير مشاور و معاون پارلمانى : دكتر ناصر يگانه .
18 . وزراى مشاور : دكتر محمد نصيرى - دكتر هادى هدايتى - دكتر عبد العلى جهانشاهى - دكتر