فرصتى بود تا سرزمين تيموريان را با تختگاهشان هرات ضميمه متصرفات خويش كند . قدرت تيموريان پس از سقوط ابو سعيد در سال 873 / 1469 در قبضه حسين بايقرا بود كه پايتخت خود را يكى از كانونهاى درخشان فرهنگ اسلامى كرده بود . هنگامىكه سلطان حسين بايقرا در سال 911 / 1506 درگذشت دو نفر از فرزندان او توأمان جانشين وى شدند و يك سال بعد درنتيجه اختلافات خانگى ، هرات طعمه‌اى آماده براى خان ازبك شد . درپىآن بخش غربى خراسان هم به خطر افتاد . با پناهنده‌شدن بديع الزمان ، فرزند و جانشين حسين بايقرا به دربار شاه اسماعيل و آگاهى اسماعيل از جريان وقايع ، لشكركشى به شرق ايران محرز شد . اسماعيل در اوايل زمستان 916 / 1510 در نبردى در نزديكى مرو خان ازبك را شكستى سخت داد و او را به قتل رساند . اسماعيل هرات را تصرف كرد و پس از گمارش يكى از امراى خود بدانجا ، برگشت . خطر ازبكان پس از سقوط محمد شيبانى خان از سر صفويه كم نشد ؛ بالعكس ، اين خطر همچنان تا پايان سده دهم / شانزدهم بر سر آنها بود . حمله ديگرى از ازبكان ، دو سال پس از نبرد مرو ، قشون صفويان را در خراسان درهم شكست . اين‌بار اسماعيل نيروهاى كمكى را به سركردگى فرمانده معروف خود نجم ثانى گسيل داشت ولى اميد پيروزى بر عبيد اللّه سلطان ، خان جديد ازبك ، مبدل به يأس شد ، گواينكه نيروهاى صفوى از طرف بابر تيمورى هم كه بعدها امپراتورى مغولان را در هند پىافكند ، تقويت مىشد . اسماعيل پس از شكست غمبار نيروهايش در غجدوان در 3 رمضان 918 / 12 نوامبر 1512 ، به ناچار در بهار سال بعد شخصا وارد خراسان شد تا وضعيت را برگرداند . ورود او به خراسان هزيمت ازبكان را بدون وقوع نبردى درپى داشت . اسماعيل در دوره‌اى نسبتا كوتاه بر مناطق آق‌قويونلو و ديگر نواحى ايران ، جز چند منطقه كوچك ، مسلط شد . اسماعيل به غير از محمد شيبانى ، خان ازبك ، با دشمنى واقعا خطرناك مواجه نشد . او مسلما درهمه‌جا با اقبال عموم مردم روبرو نبود . شهرهايى چون كاشان و قم با آن سابقه شيعىگرى و شيعه‌نشينى مسلما از حاكمى شيعى استقبال مىكردند . در بعضى جاها نيز تبليغات قبل از ورود و شهرت شخصيت فريبندهء او زمينه استقبال را فراهم مىساخت ؛ همچنين فضاى فكرى ديرآهنگ و پردامنه ناشى از تأثيرات اسلام مردمى ، نتايج مطلوبى براى او داشت . مسلما اين مقتضيات راه گرايش تعدادى ديگر را به مذهب تشيع هموار ساخته بود . باوجوداين ، تصور اينكه مردم ايران در جريان گسترش حكومت صفوى يكشبه از تسنن به تشيع گرائيده‌اند ، اشتباهى بيش نيست . ترويج تشيع يكنواخت صورت نگرفت و موفقيت بىقيدوشرط و بدون درگيرى هم درپى نداشت . مثلا شواهدى در دست است كه دهها سال پس از استقرار حكومت صفوى در خراسان