در غرب بر سر كار بودند . اين دولت‌ها از شكل‌گيرى دولت شيعه‌مذهب صفوى ناخشنود بودند و آن را نه تنها رقيب سياسى ، بلكه رقيب مذهبى خود نيز مىدانستند . از اين رو ، اين دو دولت ازهمان آغاز روى كار آمدن صفوى به دشمنى با آن پرداختند و بارها به سرزمين ايران تعرض كردند . دولت صفويه پس از يك‌پارچه كردن تقريبى ايران ، ناچار شد با ازبكان كه قسمتى از شمال شرقى و شرق ايران را ميدان تاخت و تاز قرار داده بودند ، دست و پنجه نرم كند . اين درگيرىها به تناوب تقريباً تا بيش از يك قرن ادامه يافت . بنابراين ، مزاحمت‌هاى دولت ازبكان سنىمذهب و روابط خصمانه آن با صفويان ، مشكلى دايمى براى دولت شيعه‌مذهب صفوى بود كه سال‌هاى متمادى انرژى خود را صرف رويارويى با آنها كردند . به اين ترتيب ، مسائل جنگ ، ديگر مسائل را تحت الشعاع خود قرار داد و صفويان نتوانستند در حجاز نفوذ چندانى داشته باشند و با اشراف حاكم بر آن روابط پايدارى ايجاد كنند . هرچند دولت صفوى در اين نبردها غالبا پيروز ميدان بود ، لكن پىآمدهاى ناگوارى براى ايران داشت كه يكى از آنها سوء استفاده دولت عثمانى و حمله به قلمرو صفوى از غرب بود . دولت صفويه بيشترين انرژى خود را صرف دفاع در برابر تهاجم امپراتورى عثمانى كرد . اين دولت كه به لحاظ عِده و عُده نسبت به ايران برترى داشت و بارها با اروپاييان جنگ كرده و آنها را شكست داده بود ، بارها به ايران حمله كرد و بخش‌هايى از كشور را به اشغال خود در مىآورد . نخستين حمله همه جانبه عثمانى به ايران درسال 920 ه . ق انجام شد كه نتيجه آن ، شكست ايران در نبرد چالدران بود . اين شكست براى چند سالى ، دولت تازه‌تأسيس صفويه را در شوك فرو برد و خسارت‌هاى معنوى و مادى فراوانى به بار آورد . تجاوز عثمانى به قلمرو صفويه تنها به اين نبرد و زمان شاه اسماعيل محدود